A Shanghai, des scientifiques déchiffrent toute la structure multi-domaine du récepteur humain Smoothened

Une cible cancer a été étudiée avec une sonde chimique

SHANGHAI, 17 mai 2017 /PRNewswire/ -- Une équipe de scientifiques dirigée par le iHuman Institute of ShanghaiTech University en collaboration avec Fudan University a révélé la structure en cristal haute résolution du récepteur humain multi-domaine Smoothened. Ces résultats illustrent les interactions allostériques de domaine à domaine au sein de ce récepteur, et leur rôle dans l'activation du Smoothened. Ces nouveaux résultats seront publiés le 17 mai 2017 dans Nature Communications, sous le titre « Crystal structure of a multi-domain human smoothened receptor in complex with a super stabilizing ligand », de Zhang X-J et consorts.

Acteur central dans la voie de signalisation Hedgehog qui intervient dans le développement embryonnaire et la tumorigénèse, le récepteur Smoothened (SMO) a fait l'objet de longues recherches comme cible médicamenteuse pour plusieurs cancers. La résistance aux médicaments a cependant constitué un problème en raison de mutations dans SMO. « Comprendre la disposition multi-domaine de la structure SMO facilitera la mise au point de médicaments anti-SMO de prochaine génération », explique Fei Xu, professeur assistant au iHuman Institute de la ShanghaiTech University, et principal auteur de l'étude. « Cette structure nous permettra de recenser des nouveaux sites de liaison des ligands et des mécanismes de signalisation potentiellement nouveaux ».

« Pour stabiliser la protéine SMO humaine multi-domaine, nous avons élaboré toute une série de composés chimiques », ajoute Houchao Tao, professeur de recherche associé au iHuman Institute. « TC114 est une sonde qui stabilise et immobilise parfaitement le récepteur dans une seule conformation ». En poursuivant l'optimisation, le doctorant Xianjun Zhang a résolu la structure SMO multi-domaine liée au TC114 à 2,9 a ngstrom en faisant appel à un laser à rayons X. « Cette structure fait apparaître le domaine charnière susceptibles de jouer un rôle de modulation important dans la mise en liaison des domaines, ce qui nous éclaire quant à la possibilité de développer de nouveaux modulateurs ciblant cette région », ajoute Xianjun Zhang.

« C'est un formidable travail d'équipe », explique Raymond Stevens, directeur du iHuman Institute de la ShanghaiTech University, qui ajoute que « la chimie et la biologie sont réunies dans cette science pour comprendre la structure et la fonction de ce récepteur multi-domaine complexe. A son tour, la structure en cristal ouvre de nouvelles perspectives pour la découverte de médicaments ».

Parmi les collaborateurs figurent Fudan University, University of Southern California, le Scripps Research Institute et le GPCR Consortium. Un soutien financier pour ces travaux a été accordé par l'Administration municipale de Shanghai, ShanghaiTech University, le programme national « 1000 Talents » pour les jeunes scientifiques, le programme « 1000 Talents » pour les experts étrangers et la bourse Shanghai « Pujiang Talents ».

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http://ihuman.shanghaitech.edu.cn/  
http://www.fudan.edu.cn/en/

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